肝癌研究依然是任重而道远

在美国，癌症是死亡原因的第二位，美国的癌症谱跟我国有点不一样。我国癌症也是占死亡原因的第二位。美国的癌症死亡的位次男性是：肺癌、前列腺癌、大肠癌、胰腺癌；女性：肺癌、乳癌、大肠癌、胰腺癌。现在这几种癌，在我国呈快速增长趋势，目前的死亡排位是：肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌。美国癌症每年都有个统计，近年其癌症死亡率已有下降趋势，几年前美国发病率直线上升的是肺癌，但是，最近已经开始下降，这是戒烟的结果。美国胃癌20世纪30年代也很多，跟我们国家一样，后来慢慢地明显地下降。而肺癌发病率已经明显地上升了，可能要持续一二十年，这要看我们戒烟戒到什么程度。据汤钊猷院士了解，在我们的医生当中，抽烟的也不少，汤钊猷院士说：“我是不抽的，所以，我劝大家还是不抽为好。”

汤钊猷院士说，从全世界来讲，肝癌的死亡是第三位（肺癌第一位），我国则是第二位，城市是仅次于肺癌，农村则是第一位。我们每年有30多万人死于肝癌，这个数目占全世界的50%以上。20世纪已经过去了，对肝癌的研究，应该说有很大的进展，肝癌的病因已经比较明确，肝癌是由多因素、多阶段发展起来的，别的癌也一样。肝癌的一级预防已经曙光在望，这不是一个口号，这是有实际内容的。有三个内容：一个就是疫苗，台湾已经报告：十几年前新生婴儿接种乙肝疫苗，现在已经看到，这批儿童肝癌的发病率降低。二是干扰素治疗肝炎，都可以最终导致降低肝癌的发病。其次是我们国内农村改水，也使肝癌的发病率下降。二级预防从我们材料看，确实能够降低肝癌的死亡率。肝癌的诊断已经从20世纪70年代的肝癌标记为主的诊断模式发展到现在的肝癌标记+影像医学这个模式。肝癌的治疗，从过去单一的外科手术，到现在除外科手术治疗外，还加上局部治疗，又加上肝移植。肝癌的预后，从不治到现在的部分可治，但是，如果以上人群作为统计的基础，那么肝癌可能还是属于不治之症，肝癌的基础研究已经从过去的整体水平、器官水平、细胞水平发展到分子水平。所以21世纪开始，对攻克肝癌还是寄予很大的希望。这是因为分子生物学和系统生物学的迅速发展，生物治疗的发展，转移研究的发展，这些都会给21世纪攻克肝癌带来希望。

肝癌有三大病因

据汤钊猷院士介绍，肝癌有三大病因：病毒性肝炎；化学致癌物质（黄曲霉素为主）。我曾经到过印尼，印尼肝癌患者非常多，多的原因除乙型和丙型肝炎多以外，可能跟他们多食花生酱有关。他们很喜欢吃花生酱，什么菜都拌点花生酱。饮水污染还说不清楚，饮酒到底有没有关系？意大利认为饮酒是第一位的。我国北方饮酒应该是加上的一个危险因素。多年前，我到东北去过，那里有几句话：不喝酒是不行的，“感情深，一口闷；感情浅，舔一舔！”感情深就非得喝。最近新发现肥胖、脂肪肝也和肝癌发病有关。

战胜肝癌，曙光在望，为什么这么说？乙型肝炎疫苗就是非常有希望的。用干扰素治疗肝炎，经过10年，肝癌发生率为7%，对照组30%。干扰素抑制肝炎病毒，这样使得肝炎发展成为肝硬化的机会的减少，它可减少肝癌的发病率。治疗肝炎本身就是为了降低肝癌的发病率。

肝癌的诊断，分子指标是应该重视的。我估计21世纪的肝癌诊断，将较多的应用分子指标，影像医学会继续发展。过去甲胎蛋白（AFP）解决了小肝癌的诊断问题。但解决了诊断还不行，还要解决一个治疗问题，过去肝癌手术切除都是肝叶切除，手术死亡率20%~30%。小肝癌患者因为手术而死了，没法交账啊。为此，我们研究能不能用局部切除来代替肝叶切除？那时是违反教科书的规定，违反一般的原则，是不正规的。但是我们的肝癌患者，85%都有肝硬化。小肝癌研究的结果，导致了肝癌5年生存率的提高，我不能讲整个肝癌生存率的提高，我们病房在过去20年（1958~1978）中500多患者的5年生存率8%，而最近20年中4000位患者的5年生存率40%左右。为什么？这里有1/3的患者是小肝癌切除，随着小肝癌的切除比例提高，5年生存率也提高。所以5年生存率提高的最主要原因——小肝癌切除。到2000年底为止，我们一个医院有500多位患者活过5年，56%来自小肝癌切除，小肝癌切除去到了事半功倍的作用。

关于小肝癌怎样早期发现？中山医院杨秉辉院长曾进行长达七八年的前瞻性随机分组筛查试验，结果很有说服力。普查患者将近50%是小肝癌，对照组没有；普查出来的患者将近50%可以切除，而对照组只有不到10%；普查出来的患者将近50%活5年，对照组没有。普查组的三个50%左右，我想应该是有说服力的。普查降低了人群的死亡——肝癌死亡率，从135/10万降到83/10万，普查的效果是肯定的，一些国家和地区，如美国、香港、意大利、台湾，都对普查持肯定态度，普查可以查出能够切除的肝癌，提高生存率。香港认为：早期发现，可以增加治疗的机会；台湾认为：高危人群超声波普查可以降低死亡率。

影像医学大家都非常熟悉，例如超声显像、CT、磁共振成像等。但影像医学出带来了不少问题——就是需要鉴别的对象也多了，如血管瘤、局灶性节结样增生等，如果拿不定主意，我劝大家还是把它切掉，免得疑神疑鬼的，切掉之前要讲清楚，可能是良性也可能是恶性，你自己拿主意，我劝你开，很多患者也愿意开，不过，也可以观察，但要密切随访。我们有几千位小肝癌患者切除了5厘米以下的小肝癌。对比前后有三大进步：切除率提高了；手术死亡率降低了；5年生存率提高了——提高了10%。为什么？局部切除比例的提高。因为局部切除保留了较多有功能的肝脏，较好地保存身体免疫功能。局部切除损伤较小，从现在流行微创外科观念来看，这是符合微创外科观念的，所以过去认为局除切除在五六十年代是不正规的，而现在在小肝癌伴有肝硬化的条件下已变成正规。预计21世纪小肝癌对肝癌预后仍然起重要作用。但小肝癌切除也有它的限度，就是癌的侵袭性。

我们搞小肝癌研究，在国际上受到重视。那是1979年，我到美国去，现代肝病学奠基人汉斯·帕波请我作报告，我想在这么个大权威人面前，我最多作15分钟的发言，没有想到我这15分钟的发言，讲了2小时，每讲完一张幻灯片，他都要讨论，弄得这个报告变成了2小时，最后我说，我想写本书，能不能请您帮我写个前言，他说好呀，他在前言里面写了几句话：“亚临床肝癌的概念是人类认识和治疗肝癌的重大进展”。这是国际上第一本小肝癌的专书。从那以后，我们不断受到国际的上邀请。

国际上承认我们的工作，最主要的是UICC（国际抗癌联盟），每3年出版一本叫《临床肿瘤学》手册，最近连续三版要我们来写肝癌这一章，有二届国际癌症大会的肝癌会议，我们都是会议的主席，我还代表中国成为UICC的理事。我们吃小肝癌切除这碗饭，吃了30多年，21世纪还有饭吃吗？我看啊！危险！好些局部治疗发展非常快。我们小肝癌切除5年生存率大概是50-60%，射频消融小肝癌的5年生存率是40-50%，会不会要抢我们的生意。酒精注射稍低一点，也蛮厉害，人家当然希望不开刀切除。过去胆囊开刀切除，现在做腹腔镜手术，总比开刀好一点。这些都是对小肝癌外科切除的严峻挑战，这也是微创外科发展的必然趋势。外科医生也要考虑考虑，做10年、20年是没问题的，做30、50年我看麻烦。

现在确诊后不能切除的患者有20%活5年，主要因为现在有缩小后的切除方法，另外，顺便说一下切除以外姑息性外科治疗，这名字是我起的，勉强开掉的患者，还不如不开，采取综合治疗。关于微创外科，腹腔镜对肝肿瘤有一定的作用，现在已证明：对于那些在左肝的或右肝边缘的肝癌，可以做腹腔镜切除，腹腔镜治疗肝癌还有些限度，但这是发展方向。

下面说几句大家关心的肝移植，肝移植前做综合治疗，有可能使肝移植疗效有所提高，但肝移植不可能广泛推广，因供肝来源有限，费用昂贵，手术难度也大。

介入治疗可以使肿瘤缩小，但不能切除肝癌患者的生存时间没延长，介入以后可以促进残癌的生长，这些都是值得注意的事项。

21世纪局部治疗将更为广泛应用，方法也越来越多，但是各种局部治疗都碰到了这样的问题——残癌的问题、种植的问题等等。放射治疗最近又重新获得了重视，特别是放射治疗与介入合并治疗。但是放射治疗有一个缺点，它的转移比较多，因为放射严重抑制免疫。现在放射治疗用在癌栓越来越多，用局部放疗或者放疗+介入对癌栓都有一定的作用。

但是不能切除的肝癌手术治疗疗效还很不令人满意，荟萃分析提示只有小的作用。现在化疗的一个趋势是，化疗+干扰素，我个人认为这是可取的，因为干扰素可以抑制肿瘤血管。另外就是选择性化疗，这是一个新的名词，我觉得这值得重视。化疗处理以后的癌细胞的转移潜能上升，就象打皮球、轻轻打反跳小，用力打反跳大，化疗也要考虑这个问题。

其他药物治疗没有什么大进展，干扰素可以用，但对晚期患者干扰素是没有效果的。过去生物治疗天花乱坠，生物制品品种多得不得了，细胞因子治疗、抗转移治疗等等，但是到现在为止，非常肯定的还不多。现在肝癌的基因治疗还远未能走向临床。对晚期肝癌的治疗，近年证实一个分子靶向治疗剂-多吉美（索拉非尼）可使晚期肝癌病人生存期延长3个月左右，不过也有一定副反应。

综合治疗仍然是一个治疗的方向，大家都可以创造出自己的综合治疗方案。生存率的提高和二期切除率的提高是相适应的。

转移复发这个问题是肝癌进一步提高疗效的瓶颈问题。这个问题现在还没有解决，实际上攻克癌症，要解决二个大问题：怎样不得癌？怎么才能预防不生癌？生了癌能使这个癌不转移，我看也算攻克了。不转移就变成了良性肿瘤。在20世纪90年代，我们整个肝癌研究所，一个方向，都转到研究肝癌的转移上来，就是这个道理。肝癌的复发有两种，一种是原来癌的扩散、转移，另一种是另外长出一个新的癌，小肝癌切除5年复发率44%，射频消融和酒精注射复发率更高。所以不单手术切除有复发率的问题，局部冶疗也同样有复发，复发问题不解决，就很难提高治疗效率，这是一个很大的课题，包罗万象，包括临床研究、基础研究。

研究转移二大目标

一个就是：用什么方法来预测复发；二是用什么方法来预防复发，主要是这两个大问题。预测指标研究了不少，但是到现在为止，还没有一个种成为肝癌复发预测的常规指标。

预防复发我们只有一样东西经临床随机分组证实：用干扰素：3年无瘤生存率比对照组高10%。对于术前的介入有肯定的，也有否定的，也有甚至认为是有害的；术后的介入治疗也只是对高复发风险的病人有用。

研究转移最好是能够找出转移相关的分子，为了研究转移我们不得不种茶叶、挖井、泡茶，包括建立人肝癌在裸鼠身上也能转移的模型。

另外，关于微创外科观念的问题。从肿瘤外科历史来说，从局部切除开始，经根治性切除，扩大超根治，现在又回到局部切除和局部治疗。局部切除就是微创外科的体现，局部治疗是微创外科的延伸。今后微创外科的关键是处理肿瘤根治和机体免疫功能的关系。

21世纪肝癌的临床；小肝癌的切除仍然重要，但是局部治疗将会上升；不能切除肝癌的缩小后切除将上升；肝移植的数量缓慢上升；微创局部治疗将明显上升；药物研究寄希望于新思路，而联合仍然是个方向，复发，转移的预测将成为可能；生物治疗对预防转移、复发的治疗将起到重要的作用。

最后泼点冷水，如果以人群来统计，肝癌的5年生存率仍然很低，所以肝癌研究21世纪依然是任重而道远。

撰文/中国工程院院士、复旦大学肝癌研究所汤钊猷教授

本文策划/徐　音

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