感染科专家：内分泌疾病对肝脏损害容易被忽略

引起肝功能异常的疾病包括：病毒性（嗜肝病毒或非嗜肝病毒）、酒精性、药物性、自身免疫性肝炎，脂肪肝、肝硬化、肝癌，肝脏特殊感染性疾病（如肝脏结核、寄生虫病）等，同时还有较为少见的肝脏遗传代谢性疾病。另有全身性疾病肝脏表现，如自身免疫性疾病、内分泌疾病、严重感染、缺血缺氧性肝损害等。相关脏器引起的肝脏损害，如胆道疾病、心脏病、血管性疾病。还有中毒性疾病等。临床中还有原因不明的肝脏损害，其中有隐匿性肝炎、肝硬化，及原因不明肝损。以上病情虽然复杂，但是大多数能查明病因，但是有少部分病因以目前的医疗技术仍然很难明确。以下对肝功能损害诊治中的一些情况，特别是一些容易忽略的问题，结合以往其他学者的研究予以简要分析。

患者诊断中的首要问题是肝损害的原因

造成肝损害的原因很多，我国最常见的原因是病毒性肝炎。而患者目前已知的肝炎病毒的血清学标志，包括CMV、EBV、HSV的检查均为阴性，所以可以排除常见病毒性肝炎的可能性。但应注意以下特殊情况，因为不明原因性肝炎有可能为已知肝炎病毒感染的漏诊。原因可能为： 1. 病毒基因的多态性和变异。2.试剂盒的特异性和灵敏度不高。3. 机体对病毒的免疫应答差异。因此，对于高度怀疑病毒性肝炎的患者切不可根据血清病毒免疫学标记物或基因杂交法检测报告的阴性结果，完全排除病毒性肝炎。新型肝炎病毒或其他病原体感染可能是少部分隐源性肝炎的病因，也可能是未知的非嗜肝病毒或未知的嗜肝病毒，也可能为非病毒类的病原体。

某些感染性疾病可引起急性肝损伤，如：伤寒、疟疾、钩端螺旋体病、严重感染、传染性单核细胞增多症、急性胆囊炎等，多数同时伴有明显的发热等全身症状，容易明确。

药物性肝损害是造成急性肝损害原因中仅次于病毒性肝炎的主要原因。该患者有明确的服药史，如果排除其他原因引起的肝损害，由药物所致的肝损害不能除外。实际工作中药物与中毒性肝病往往被忽略或误诊。还有家用物品和环境毒素肝损伤常被病人和医生所忽视。

对不明原因肝功能异常患者，自身抗体检测有助于病因的诊断，也容易被忽略。有研究结果表明在不明原因肝功能异常患者抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）、抗可溶性肝抗原抗体／抗肝胰抗原抗体（SLA／LP）阳性率可达50％、27.8％、1.9％。有31．5％、5．5％诊断为原发性胆汁性肝硬化（PBC）及身免疫性肝炎（AIH）。但血液自身抗体的出现有时相性和阶段性，一些AIH患者血液自身抗体滴度始终很低，并且至少10%的AIH患者需通过检测抗可溶性肝细胞膜抗原和HLA分型等特殊免疫学检查才能确诊。 另一方面，10％～20%慢性病毒性肝炎患者血液ANA和AMA呈低滴度阳性。因此，尽管可能20%的隐源性肝炎为AIH，但已诊AIH患者中误诊病例亦不少见，在确诊AIH前必须排除已知损肝因素诱发自身免疫损害的可能。 许多AIH可能为全身性自身免疫性疾病的一部分。

在遇到不明原因肝损害时，应该注意肝脏遗传代谢性疾病。有全身性的、有局限肝脏本身的这方面的疾病。如肝豆状核变性(HLD)易误诊率、漏诊，以肾脏损害为首发表现者极易误诊。HLD又称Wilson病，系先天性铜代谢障碍所致的一种常染色体隐性遗传病。铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织引起多系统损害，因铜离子在体内各脏器沉着的速度、部位的先后及分布的程度不同，临床表现复杂多样。以肾脏损害为首发表现的HLD在无神经系统和肝脏表现时较易误诊为肾病延误治疗。对临床出现慢性或反复肝功能异常，或有神经精神症状、体征的患者，要检查角膜K-F环阳性、血清铜兰蛋白等。其首发症状可表现为肝脏损害、肾脏损害、以神经系统损害或关节酸痛等。

NASH（Nonalcoholic steatohepatitis ）是一类肝组织学改变与酒精性肝病ALD相似但无过量饮酒史的综合征，部分不明原因性血清转氨酶持续增高可能与NASH有关，NASH现已成为隐源性肝炎及肝硬化的原因。多数NASH为代谢综合征累及肝脏的表现，但至少20%的NASH患者原因不明。

酒精性肝病（ALD）是肝功能异常的一种原因，应仔细询问饮酒史。目前通常依靠酒精依赖和酒精滥用指标以及戒酒后肝损伤的可逆程度诊断酒精中毒及ALD，但是这些指标准确性不高，而戒酒并非对所有ALD患者均有效，多数患者戒酒后肝炎症象持续存在。因此，不能排除部分隐源性肝炎是由酒精所致。

中药对肝脏损害小，甚至无损害是误区

中药引起的肝损害的病例占所有药物性肝损害的32.6％，且呈逐年上升的趋势。治疗骨关节病、肾脏风湿疾病、皮肤科疾病的中药最易引起肝损害。引起肝损害的中药以壮骨关节丸、雷公藤和黄药子最为常见。不同的中药引起肝损害的临床特点与发病机制不同。

内分泌疾病对肝脏损害容易被忽略，如甲亢合并肝损害被误诊为黄疸性肝炎者，护肝治疗效果差。这些病人除肝脏损害外，并有消瘦、心率快、甲状腺肿大等体征。临床医师对甲亢的肝损害认识不足，过多地注意肝脏方面的问题而忽视了系统检查。对原因不明的肝功能异常，经常规护肝治疗效果差，而无其他原因可寻者，应想到甲亢的可能，及时做甲状腺功能检查

妊娠期孕妇肝功能异常的原因多种，有研究发现其中由妊娠相关因素引起的肝功能异常有占46.32﹪，非妊娠特异因素引起的肝功能异常有24.21﹪, 29.47﹪肝酶暂时升高原因未明。肝功能异常孕妇的临床诊断主要包括:妊娠剧吐,妊娠高血压综合征,母儿ABO血型不合,妊娠期糖尿病;甲、丙、乙型肝炎,上呼吸道感染等。与妊娠相关的肝酶异常多发生在中、晚期，少数为孕早期。妊娠高血压综合征、乙型肝炎、妊娠剧吐是引起妊娠期肝功能异常的主要病因。妊娠期肝功能异常的原因复杂多样,部分孕妇可有肝酶无特异性的短暂升高。妊娠期急性脂肪肝(AFLP)多见于初产妇,双胎妊娠,主要症状有恶心、呕吐,黄疸, 出血,短期内出现多脏器功能衰竭,白细胞升高,血小板下降,低血糖及DIC 指标异常,肝酶升高,血清胆红素升高,尿胆红素阴性。妊娠期急性脂肪肝是发生在妊娠晚期的一种严重并发症, 母儿死亡率高。早期诊断、尽快终止妊娠和综合治疗是提高母儿预后的关键,应引重视。

横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis,RM)是指各种原因引起的横纹肌细胞受损后使细胞内容物崩解后释放入血所引起的临床综合征,其病因可分为外伤性和非外伤性.非外伤性横纹肌溶解症(NRML)多由中毒、药物、感染等引起。可伴有肝功能异常，甚至肝功能衰竭。

隐源性肝炎（cryptogenic hepatitis）又称未分类肝炎（unclassified hepatitis）、特发性肝炎（idiopathic hepatitis），其病因和发病机制隐匿，肝组织学特征不明显。鉴于AIH、NASH等许多肝病的病因也不明确，因此病因未明性或不明原因性肝炎（hepatitis with unknown origin）并不能代表隐源性肝炎的内涵。 隐源性肝炎可仅表现为无症状性血清转氨酶增高和（或）肝肿大，也可以出现重症肝炎的所有表现。急性隐源性肝炎迁延不愈（病程超过半年）可发展为慢性肝炎，后者又可通过进展性肝纤维化发生隐源性肝硬化。重症病例即使成功实施肝移植，术后隐源性肝炎仍可复发。所有未能明确病因和分类的急性或慢性炎症性肝病均属于隐源性肝炎范畴（15～20％）。随着血清生化和免疫学、分子生物学和组织学检测的发展，以及人类对肝炎认识的提高，隐源性肝炎的鉴别诊断将会逐渐明确，真正隐源性肝炎的比例将愈来愈少。

肝炎原因待查的诊断应注意从多方面分析，对于血清转氨酶增高的个体，应在短期内复查肝功能，并根据病史和体检资料以及肝功能改变特征，判断是否为肝源性转氨酶增高并明确是否为全身性疾病累及肝脏。不能明确者，详细询问近半年内的饮酒史、用药史、有毒物质接触史，判断是否存在或并存相关肝病。 经过以上检查仍未明确肝炎病因而肝损持续存在者，可常规检查角膜K-F环和ANA等。对于影像学提示脂肪肝特别是合并代谢综合征者考虑诊断为NASH，否则诊断为隐源性肝炎。如果转氨酶持续增高且病程大于半年以上可行肝活检。 根据肝组织学改变可判断是否确实存在肝炎及其可能原因，并可能通过免疫组化或原位杂交发现一些血清中肝炎病毒标志阴性的病毒性肝炎，肝活检仍难以确诊者则为隐源性肝炎，需密切观察。

本文作者/余永胜 臧国庆

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